Seeking Novel Leads Through Structure-Based Pharmacophore Design

Neste artigo mostramos um procedimento desenvolvido em nossos laboratórios que identifica “novos” compostos biologicamente ativos distintos de compostos previamente conhecidos no que diz respeito à especificidade da ação e outras características. O procedimento envolve o mapeamento de uma série de compostos ativos (série de treinamento), através de interações lipofílicas e de ligações hidrogênio com o sítio de uma enzima ativa. As interações identificadas e mapeadas são, então, removidas (com exceção daqueles sítios de interação criticamente importantes) e, apenas as interações não utilizadas pelos compostos ativos são mantidas. Os modelos farmacofóricos são gerados e escalonados para os sítios previamente enumerados. Esse modelo é então usado para varreduras de bancos de dados tridimensionais e identificação de novas substâncias matrizes. Este procedimento foi aplicado para inibidores da protease do vírus HIV-1. Vários compostos com atividade moderada na ordem de “micro”(letra mi)Molar foram selecionados pelo modelo farmacofórico proposto.